Investigadores del MIT han revelado que dos mutaciones genéticas comunes que causan el síndrome de Rett desencadenan una serie de eventos moleculares que afectan la integridad de los vasos sanguíneos en desarrollo en el cerebro, haciéndolos permeables. Este estudio identifica la sobreexpresión de un microARN específico (miRNA-126-3p) como responsable del defecto vascular y muestra que reducir sus niveles puede ayudar a corregirlo.
El síndrome de Rett es un trastorno del desarrollo severo que afecta tanto al cerebro como al cuerpo. Es causado por varias mutaciones en el gen MECP2, cuyas primeras manifestaciones aparecen en niños (principalmente niñas) entre los 2 y 3 años. Dado que este es un periodo crítico para el desarrollo de los vasos sanguíneos cerebrales, los neurocientíficos del Picower Institute for Learning and Memory del MIT iniciaron un estudio para modelar cómo dos mutaciones distintas de MeCP2 pueden influir en el desarrollo vascular y contribuir a la patología neurológica del síndrome.
Metodología del estudio
Para llevar a cabo la investigación, el autor principal Tatsuya Osaki y el autor senior Mriganka Sur desarrollaron cultivos de tejidos humanos avanzados para modelar el desarrollo de vasos, tanto con como sin las mutaciones de MeCP2. Estos cultivos no solo les permitieron observar cómo las mutaciones afectaban los vasos, sino que también les ayudaron a desglosar molecularmente los problemas observados y probar una intervención que resultó efectiva.
Sur, profesor de neurociencia en el Picower Institute, destaca la importancia de demostrar que miRNA-126-3p está implicado en la disfunción de las células endoteliales, lo que representa una pieza clave del rompecabezas del síndrome de Rett. Osaki, apoyado por su experiencia en ingeniería de tejidos, construyó redes microvasculares tridimensionales utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPS) donadas por pacientes con Rett.
Observaciones y resultados
Los cultivos mostraron que las mutaciones R306C y R168X provocaban una sobreexpresión de miRNA-126-3p, debilitando la integridad de los vasos sanguíneos. Pruebas en el laboratorio revelaron que los vasos afectados presentaban una disminución en la expresión de la proteína ZO-1, esencial para mantener un sellado efectivo entre las células endoteliales.
Los cultivos con mutaciones mostraron ser más permeables comparados con los controles. Además, al simular la barrera hematoencefálica (BBB) mediante la adición de células astrocíticas, se observaron deficiencias similares. Esto sugiere que los problemas vasculares son un rasgo central del síndrome de Rett, lo que podría estar relacionado con la función neuronal.
Implicaciones y futuros estudios
Los investigadores concluyeron que el miRNA-126-3p funciona como un mediador entre las mutaciones de MeCP2 y la disminución de ZO-1, así como el aumento de la permeabilidad de la BBB. Al reducir los niveles de este microARN, se logró una restauración parcial de la función de la barrera endotelial en los cultivos de vasos, sugiriendo una posible vía para el tratamiento del síndrome.
Osaki y Sur planean probar un fármaco llamado miRisten, actualmente en pruebas clínicas para leucemia, en ratones que modelan el síndrome de Rett. Este enfoque podría abrir nuevas oportunidades para el tratamiento de esta enfermedad compleja.
