Un síntoma común de la esquizofrenia es la dificultad para incorporar nueva información sobre el mundo, lo que puede llevar a quienes la padecen a problemas en la toma de decisiones y, en última instancia, a perder el contacto con la realidad.
Científicos del MIT han identificado una mutación genética que parece causar este tipo de dificultad. En un estudio realizado con ratones, los investigadores descubrieron que la mutación afecta el funcionamiento de un circuito cerebral que actualiza las creencias basadas en nueva información.
Descubrimiento de la mutación genética
La mutación se encuentra en un gen llamado grin2a, que fue detectado inicialmente en una pantalla a gran escala de pacientes con esquizofrenia. Este nuevo estudio sugiere que fármacos que apunten a este circuito cerebral podrían ayudar a mitigar algunos de los déficits cognitivos observados en las personas con esquizofrenia.
“Si este circuito no funciona adecuadamente, no puedes integrar información rápidamente”, afirma Guoping Feng, profesor en Ciencias del Cerebro y Cognitivas en el MIT. “Estamos bastante seguros de que este circuito es uno de los mecanismos que contribuyen al deterioro cognitivo que es parte importante de la patología de la esquizofrenia”.
Estudio de genes asociados a la esquizofrenia
La esquizofrenia tiene un fuerte componente genético. En la población general, el riesgo de desarrollar la enfermedad es de aproximadamente el 1 por ciento, pero aumenta al 10 por ciento para aquellos con un padre o hermano afectado, y al 50 por ciento para quienes tienen un gemelo idéntico con la enfermedad.
Investigadores del Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica han identificado más de 100 variantes genéticas asociadas a la esquizofrenia a través de estudios de asociación del genoma completo. Sin embargo, muchas de estas variantes se localizan en regiones no codificantes del genoma, lo que dificulta comprender su influencia en el desarrollo de la enfermedad.
Recientemente, se empleó una técnica de secuenciación de exomas para revelar mutaciones genéticas vinculadas a la esquizofrenia, analizando aproximadamente 25,000 secuencias de personas con esquizofrenia y 100,000 secuencias de sujetos de control.
Comportamientos en modelos de ratón
En el nuevo estudio de Nature Neuroscience, Feng y su equipo crearon un modelo de ratón con una mutación en el gen grin2a, que codifica una proteína del receptor NMDA, activada por el neurotransmisor glutamato.
Los investigadores examinaron si estos ratones mostraban comportamientos característicos de la esquizofrenia, como la dificultad para interpretar nueva información sensorial. A lo largo de dos décadas, se ha planteado que la psicosis podría surgir de una capacidad deteriorada para actualizar creencias basadas en nueva información.
“Nuestro cerebro puede formar una creencia previa de la realidad, y cuando llega nueva información, un cerebro neurotípico puede usarla para actualizar la creencia previa”, explica Zhou. “En pacientes con esquizofrenia, tienden a confiar demasiado en la creencia anterior, lo que provoca que la nueva creencia esté desconectada de la realidad”.
Análisis de circuitos cerebrales
Los investigadores utilizaron imágenes de ultrasonido funcional y grabaciones eléctricas para determinar que la región cerebral más afectada por la mutación grin2a es el tálamo mediodorsal. Esta parte del cerebro se conecta con la corteza prefrontal y regula funciones cognitivas como el control ejecutivo y la toma de decisiones.
Se observó que la actividad neuronal en el tálamo mediodorsal rastrea los cambios en el valor de las opciones de recompensa. Además, los ratones mostraron patrones de actividad neural diferentes según su estado: exploratorio o comprometido con un lado.
Los investigadores lograron revertir los síntomas conductuales en los ratones con mutación grin2a utilizando optogenética. Al activar los neuronas del tálamo mediodorsal con luz, los ratones comenzaron a comportarse de manera similar a los ratones sin la mutación.
Implicaciones del estudio
A pesar de que solo un pequeño porcentaje de pacientes con esquizofrenia presenta mutaciones en el gen grin2a, se sugiere que esta disfunción del circuito podría ser un mecanismo común de deterioro cognitivo en un subconjunto de pacientes con diferentes causas.
Apuntar a este circuito podría ofrecer una forma de superar algunos de los déficits cognitivos observados en personas con esquizofrenia. Actualmente, los investigadores trabajan en identificar objetivos dentro del circuito que podrían ser susceptibles de tratamientos farmacológicos.
