Investigadores del laboratorio del profesor Matthew D. Shoulders han descubierto un mecanismo oculto que permite a las células cancerosas sobrevivir e incluso prosperar ante tratamientos agresivos. Este hallazgo se centra en una red de «seguridad celular» que facilita el desarrollo de mutaciones agresivas.
El estudio, publicado en la portada de Molecular Cell, destaca el papel del gen anti-cáncer más conocido, TP53 (proteína tumoral 53, conocida como p53). Los investigadores sugieren que las células cancerosas no mutan solo por accidente; en cambio, crean un entorno especializado que permite que estas mutaciones peligrosas ocurran.
El guardián bajo ataque
El p53, conocido como el «guardián del genoma», tiene la función de detener la división de células dañadas. Sin embargo, es el gen más mutado en cáncer, y las mutaciones más peligrosas son variantes «dominante-negativas», que no solo dejan de funcionar, sino que también incapacitan al p53 sano en la célula.
Para funcionar correctamente, el p53 y la mayoría de las proteínas deben plegarse en formas tridimensionales específicas. Generalmente, una mutación que arruina esta estructura provoca que la proteína se convierta en un lío y la célula la destruya.
Una red especializada de proteínas, llamada chaperonas celulares, ayuda en el plegamiento adecuado de las proteínas. Esta red, conocida como la red de proteostasis, es crucial para mantener la salud celular.
Investigación sobre la red de proteostasis
La estudiante de posgrado Stephanie Halim, coautora del estudio, señala que muchas redes de chaperonas están reguladas al alza en células cancerosas. Esto sugiere que aumentar la actividad de estas redes de plegamiento podría permitir a las células cancerosas tolerar más mutaciones que las células normales.
El equipo investigó el sistema «ayudante» de la red de proteostasis, que incluye proteínas chaperonas que facilitan el correcto plegado de otras proteínas. El factor de choque térmico 1 (HSF1) regula esta red, activándose ante condiciones de estrés. En las células sanas, HSF1 permanece inactivo hasta que aparece calor o toxinas, mientras que en el cáncer, HSF1 a menudo está permanentemente activo.
Los investigadores crearon una línea celular de cáncer que les permitió aumentar la actividad de HSF1 según fuera necesario, y luego aplicaron una técnica avanzada para expresar todas las versiones mutadas posibles de una proteína p53, probando miles de mutaciones genéticas simultáneamente.
Resultados y conclusiones
Los resultados mostraron que al amplificar HSF1, las células cancerosas se volvían más competentes para manejar mutaciones perjudiciales. Normalmente, estas mutaciones serían tan disruptivas que causarían el colapso de la proteína. Sin embargo, con HSF1 proporcionando apoyo adicional, estas proteínas inestables pudieron permanecer intactas y continuar impulsando el crecimiento canceroso.
Estos hallazgos demuestran que las redes de chaperonas pueden redefinir la tolerancia mutacional del gen más mutado en cáncer, vinculando la actividad de la red de proteostasis directamente con el desarrollo del cáncer. Esta investigación también se aproxima a entender cómo alterar los caminos de plegamiento de proteínas puede ayudar en el tratamiento del cáncer.
El estudio reveló que la actividad de HSF1 protege específicamente las sustituciones de aminoácidos disruptivas localizadas en áreas críticas de la proteína. Sin este apoyo adicional, dichas sustituciones probablemente causarían la degradación de las proteínas. Con este soporte, las células cancerosas pueden retener estas proteínas dañadas para su crecimiento.
Este descubrimiento explica la resiliencia del cáncer y la complejidad de los intentos de tratarlo bloqueando proteínas chaperonas. Comprender cómo el cáncer «amortigua» sus propias mutaciones podría permitir a los médicos romper esta red de seguridad, forzando a las mutaciones cancerosas a convertirse en su propia perdición.
