Los ribosomas son máquinas celulares responsables de ensamblar proteínas, compuestos por múltiples proteínas y moléculas de ARN. MIT Associate Professor Joey Davis, PhD ’10, investiga cómo se ensamblan estos componentes.
Comprender la formación y descomposición de estas estructuras puede ayudar a los investigadores a identificar cómo las alteraciones en estos procesos pueden causar enfermedades. Sin embargo, como señala Davis, también es una cuestión biológica fascinante.
Objetivos de investigación
“Nuestro objetivo a largo plazo es entender cómo el mundo natural ensambla estos complejos enormes de manera rápida y eficiente. Es un interrogante fundamental,” afirma.
Davis revela que, a diferencia de construir una casa, donde cada paso sigue un orden específico, los ribosomas se pueden ensamblar de manera más flexible. Las células incluso pueden omitir un paso y retomarlo más tarde.
“En estos sistemas naturales, parece que las rutas de ensamblaje son mucho más dinámicas y flexibles,” dice. “La evolución ha seleccionado rutas que no son estrictamente ordenadas como en una línea de ensamblaje convencional. Estamos emocionados por entender las ventajas selectivas de estos enfoques.”
Pasión por el descubrimiento
La fascinación de Davis por el ensamblaje de estructuras comenzó en su infancia, influenciado por su padre, un carpintero. En los años 80, su familia se trasladó de Colorado a California, donde su padre trabajó en la construcción.
“Siempre estuve interesado en construir cosas, probablemente debido a la influencia de mi padre y otros constructores,” comenta Davis.
Como estudiante en la Universidad de California en Berkeley, donde se especializó en ciencias de la computación e ingeniería biológica, su interés se enfocó en las células y moléculas. En su tercer año, comenzó a trabajar en el laboratorio del profesor de química Michael Marletta, quien investiga interacciones biológicas a nivel molecular.
Investigación en biología sintética
En el laboratorio, Davis estudió cómo ciertas enzimas pueden unirse preferentemente al oxígeno o al óxido nítrico. Esta experiencia despertó su pasión por la ciencia fundamental.
“Estar en el laboratorio de Marletta, rodeado de estudiantes y postdoctorados apasionados, me impactó significativamente,” recuerda. “El objetivo era entender los fundamentos de la discriminación molecular, y la idea de descubrir por el mero hecho de descubrir era emocionante.”
Tras graduarse, Davis pasó otro año en el laboratorio de Marletta y luego trabajó en varios empleos, antes de unirse a MIT para realizar su doctorado en biología. Allí, trabajó con el profesor Bob Sauer, experto en la relación entre la estructura y función de las proteínas.
Estudio de ribosomas
La investigación de su tesis se centró en las enzimas llamadas proteasas AAA, que eliminan proteínas dañadas de las membranas celulares. Además de estudiar su estructura y función, Davis trabajó en formas de ingeniería para etiquetar proteínas específicas para su destrucción.
Esta labor lo llevó a la biología sintética, donde desarrolló partes genéticas que impulsan la producción de proteínas de interés. Algunas de estas partes fueron utilizadas por la startup Ginkgo Bioworks, donde Davis trabajó como científico senior después de graduarse.
En Ginkgo Bioworks, Davis pudo permanecer en Boston mientras su pareja finalizaba su doctorado. Posteriormente, se trasladaron a California, donde Davis fue postdoctorado en Scripps Research, que contaba con una de las primeras cámaras de detección de electrones para criomicroscopía electrónica (cryo-EM).
Innovaciones en criomicroscopía
Desde su incorporación a la facultad de MIT en 2017, Davis continuó su investigación sobre ribosomas y formó un grupo de laboratorio diverso que trabaja en nuevas formas de explorar fenómenos biológicos.
“Mi grupo está compuesto por desarrolladores de métodos y biólogos, y el trabajo de cada uno se retroalimenta,” comenta. “Alternamos entre construir herramientas para responder preguntas biológicas y, a medida que respondemos, esto motiva el desarrollo de nuevas herramientas.”
Durante el ensamblaje de ribosomas, las moléculas de ARN se pliegan en la forma correcta, creando sitios de acoplamiento para que las proteínas se unan. Este proceso es sumamente eficiente, completándose en solo dos minutos.
Desarrollo de nuevas técnicas
La criomicroscopía electrónica permite a los científicos capturar este proceso con gran detalle, obteniendo cientos de miles de imágenes bidimensionales desde diferentes ángulos. Algoritmos informáticos luego ensamblan estas imágenes en una representación tridimensional del ribosoma.
Para entender cómo se ensamblan los ribosomas, los investigadores pueden detener el proceso en diferentes puntos y analizar las estructuras resultantes. En 2021, el laboratorio de Davis desarrolló una nueva técnica llamada CryoDRGN, que utiliza redes neuronales para analizar datos de cryo-EM y generar una gama completa de estructuras presentes en la muestra.
Este trabajo ha demostrado que, al bloquear ciertos pasos del ensamblaje de ribosomas, se generan diversas estructuras, lo que sugiere que el ensamblaje puede ocurrir de múltiples maneras.
Planes futuros
En el futuro, Davis planea aumentar considerablemente la capacidad de cryo-EM para generar conjuntos de datos de estructuras de proteínas que mejoren los modelos basados en inteligencia artificial utilizados actualmente para predecir estructuras proteicas.
“Aún existen grandes áreas de espacio de secuencia que estos modelos no predicen bien, pero si pudiéramos recopilar datos sobre esas secuencias en masa, podría servir como información clave para un método de predicción de estructuras de proteínas de próxima generación,” concluye Davis.
